Les mammifères sont apparus presque en même temps que les dinosaures. Les premiers représentants sont de petits vertébrés à sang chaud qui se nourrissent d’insectes, de vers, de petits reptiles et même d’œufs de dinosaures et qui sont ovipares. Certains ont des poils qui recouvrent leur corps. Au Crétacé, les mammifères ont évolué. En Amérique du Nord, ils sont principalement représentés par deux catégories : les allothériens, appelés souvent multituberculés, et les thériens.

Les multituberculés sont très nombreux. Habitant des arbres, gros comme une souris ou un écureuil, ils mangent de tout et sont probablement actifs la nuit. Ils ont des incisives pour ronger et des molaires pour broyer. Ils seront remplacés par des rongeurs, ancêtres des castors et des rats.

Au milieu du Crétacé, les mammifères thériens se divisent en deux groupes : les marsupiaux et les placentaires. Chez les Marsupiaux, les nouveau-nés terminent leur croissance dans une poche située sur le ventre. Bien qu’ils soient très caractéristiques de la faune actuelle de l’Australie, les plus anciens marsupiaux ont été trouvés dans les gisements du Crétacé supérieur de l’Amérique du Nord. Ils sont alors très diversifiés. Le seul marsupial présent en Amérique du Nord aujourd’hui est l’Opossum de Virginie.
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